Системное и локальное воспаление. Септический шок

  Воспалительный ответ —  это врожденное свойство организма, играющее важную роль в поддержании его биохимического и клеточного гомеостаза. Воспалительный процесс включает в себя механизмы клеточной активации, которые связаны с индукцией ряда генов. Известно, что многие компоненты каскадов активации клеток при развитии воспалительного ответа также являются важнейшими регуляторами запрограммированной клеточной гибели. Основную роль в развитии воспалительного ответа играет фактор некроза опухолей альфа (Tumor Necrosis Factor-α, TNFα) и его рецептор, которые в зависимости от условий могут, как активировать клетку и привести к развитию воспалительного ответа,  так и запустить процесс её гибели.  

  Септический шок представляет собой системный воспалительный процесс, вызванный бактеремией или обширным повреждением тканей, например нарушением стенки кишечника, пусковым фактором развития которого является неконтролируемая продукция макрофагами TNFα. Макрофаги относятся к звену врожденного иммунитета и имеют на своей поверхности паттерн-распознающие рецепторы (pattern-recognition receptors, PRR), способные распознавать патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMPs), которые характерны для большинства микроорганизмов.  

  Ключевым активатором макрофагов при развитии иммунного ответа на грамотрицательные бактерии является бактериальный липополисахарид (LPS). Распознавание LPS макрофагами осуществляется через семейство Толл-подобных рецепторов (Toll-like receptors, TLR), в частности, через TLR4-рецептор. Сигнал от TLR4 может распространяться по двум путям:  «MyD88-зависимому» и «MyD88-независиммому/TRIF-зависимому». Первый путь ведёт к активации генов про-воспалительных цитокинов (триада главных про-воспалительных цитокинов – TNFα, IL-1 и IL-6), а второй к активации генов интерферонов I типа. В «MyD88-зависимом» сигнальном пути («воспалительный путь») задействованы протеинкиназы группы IRAK, TRAF6 и TAK1-киназа, активирующие транскрипционный фактор NF-kB или МАР-киназы. В случае «TRIF-зависимого» пути, сигнал передается на IRF-факторы, которые взаимодействуют с ISRE-элементами генов-мишеней.  

  При развитии септического шока, который также называют «цитокиновый шторм», ключевым, продуктом TLR4-опосредованной MyD88-зависимой активации макрофагов является TNFα. В зависимости от сложившихся условий (типа клеток, их микроокружения) TNFα может оказывать как цитотоксический, так и цитоактивирующий эффект. При невысокой концентрации патогена, запускаемые макрофагами иммунные реакции преимущественно имеют локальный характер. При системном воспалении, в результате массовой активации макрофагов, концентрация TNFα в циркуляторном русле может увеличиваться до критических значений. Системный физиологический эффект влияния TNFα проявляется в гипотензии, гипотермии, гипопротеинемии, многочисленных метаболических нарушениях, а его летальное действие обусловлено некротическими изменениями внутренних органов, внутренними кровотечениями и острой полиорганной недостаточностью. Действие TNFα на клеточном уровне обусловлено особенностями функционирования  его рецепторного комплекса. В клетках млекопитающих существует два типа TNFα-рецептора: TNFR1 и TNFR2. TNFR1 обнаруживается на поверхности фактически всех типов клеток организма человека, в то время как экспрессия TNFR2 в основном ограничена клетками иммунной системы. Активация TNFR1 может индуцировать как выживание клетки-мишени и активацию про-воспалительных генов, так и клеточную гибель, идущую по апоптотическому или некротическому пути.