Генетика аутоиммунных патологий

Аутоиммунитет — это состояние организма, при котором его органы и ткани испытывают на себе иммунный ответ, приводящий к развитию аутоиммунных заболеваний. Изучение молекулярных аспектов такого рода заболеваний является актуальным, так как вопрос механизма развития аутоиммунитета остается плохо изученным. Существует более 80 видов аутоиммунных заболеваний, причем локализация данных заболеваний в организме может быть не всегда объяснима.

Существует большое количество причин возникновения аутоиммунитета. Некоторые аутоиммунные заболевания, такие как красная волчанка, преимущественно передаются по наследству, но в некоторых случаях причиной их возникновения являются инфекции или другими факторами окружающей среды. При попадании в организм инфекционного агента, например, вирусов или бактерий, он старается как можно быстрее размножиться и распространиться в органы и ткани. В ответ на это зараженные клетки синтезируют белки-интерфероны (INF), которые выполняют сигнальную роль, «оповещая» соседние здоровые клетки об инфекционной опасности. 

Результаты исследования сотрудников нашей лаборатории, а также зарубежных коллег,  опубликованые в журнале Cell Death & Differentiation и поддержанные  грантом Российского научного фонда (РНФ), показывают, что в некоторых случаях избыточный уровень INF может способствовать развитию аутоиммунных заболеваний. Данные белки способны запускать один из видов программируемой клеточной гибели, называемой некроптозом. Это особая форма гибели клеток, для которой характерно активация протиенкиназы (RIPK1), приводящая к последующей активации специального белка MLKL (Mixed lineage kinase domain-like protein или псевдокиназы), являющимся одним из основных эффекторов некроптоза.

Исследования продемонстрировали, что при некоторых инфекциях процесс некроптоза здоровых клеток запускается гораздо раньше «официального» иммунного ответа организма. Такой эффект раннего запуска приводит к накоплению высокого уровня IFN, в результате чего процесс клеточной гибели может запуститься не только в зараженных клетках, но и в здоровых. Также было обнаружено, что повышенная передача сигналов IFN при системной красной волчанке (SLE) усиливает некроптоз, обеспечивая связь между патологическим IFN и повреждением ткани во время аутоиммунитета. Именно данный механизм самоуничтожения здоровых клеток может лежать в основе развития аутоиммунного заболевания.

Эксперименты, проведенные на перитонеальных макрофагах лабораторных мышей, демонстрируют, что предварительно установленный IFN-статус клетки является критическим для ранней инициации некроптоза в макрофагах в ответ на цитозольную ДНК посредством системы cGAS / STING. Этот механизм и поддерживает экспрессию MLKL и/или одного или нескольких неизвестных эффекторов некроптоза выше критического порога, обеспечивая гибель клеток. Это позволяет предположить, что похожие процессы происходят и у пациентов с волчанкой.

Основным клиническим признаком волчанки является повреждение здоровых клеток соединительной ткани, и пациенты страдают от поражений кожи, суставов, сердечно-сосудистой системы и других органов. Поражение почек – самое серьезно последствие болезни, требующее часто трансплантации данного органа. Однако из-за повышенного уровня INF и, соответственно, усиленного некроптоза может начаться процесс отторжения пересаженного органа. Для предотвращения таких последствий возможно использование инти-интерфероновой терапии в комбинации с ингибиторами некроптоза, например, некростатином.

Подробнее об исследовании можно прочитать в статье нашей лаборатории «Constitutive interferon signaling maintains critical threshold of MLKL expression to license necroptosis».

Дальнейшая деятельность лаборатории в данном направлении сосредоточена на изучении ранее неизвестных компонентов (сигнального пути) активации ответа на цитозольную ДНК, анализе интерфероновых генов у мышей линий C57BL/6 и MOLF.