Молекулярные мишени действия лекарственных препаратов

Серия реакций, протекающих на молекулярном уровне, сопровождает каждый биологический процесс, происходящий в клетке, а соответственно в органе и ткани. Таким образом, даже у патологических процессов существуют ключевые молекулы, воздействие на которые приведет к изменению протекания процесса. Именно такие специфические молекулы являются потенциальными мишенями для таргетной терапии.  

На сегодняшний день пристальное внимание уделяется ответу на цитозольную ДНК в контексте врожденного иммунитета, поскольку именно такой ответ лежит в основе патогенеза инфекционных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, а также онкологии. Ключевой молекулой ДНК-стимулированного ответа является активатор интерфероновых генов – STING (Stimulator of Interferon Genes). STING представляет собой трансмембранный белок, который в организме человека кодируется геном ТМЕМ173 и располагается в эндоплазматическом ретикулуме. Данный белок выступает перспективной молекулярной мишенью для иммунотерапии онкологических заболеваний. Активация STING особыми химическими веществами-агонистами приводит к продукции микроокружением опухоли белков-интерферонов I типа, способных активировать иммунный ответ против опухолей. 

В доклинических экспериментах на лабораторных мышах было показано, что использование агониста STING 5,6-диметилксантенон-4-уксусная кислоты (DMXAA, или Вадимезана) имеет терапевтическое действие на опухоли сосудистой системы. Его специфическое и необратимое разрушающее действие на сосуды опухоли приводит к полной остановке кровоснабжения опухоли. Данный препарат вызывает интерфероновый ответ, что являлось перспективным для использования его в качестве противовирусного и противоопухолевого средства, с учетом выявления точного его механизма работы и побочных эффектов. Однако позже, в клинических испытаниях  с немелкоклеточным раком легких человека, DMXAA показал себя не эффективным. Причина этого – это разница аминокислот мышиного и человеческого STING в положении 162 (S162A) сайта связывания с циклическим динуклеотидом. Данная разница обеспечивает чувствительность мышиного STING к DMXAA, тогда как STING человека остается нечувствительным. Тем не менее, поиск аналогичных DMXAA веществ, но способных связывать человеческий STING, продолжается. 

Внимание нашей лаборатории сосредоточено на изучении ранее неизвестных компонентов (сигнальных путей) активации ответа на цитозольную ДНК. Исследования STING в первую очередь направлены на изучение его роли в индукции интерферона у макрофагов и дендритных клеток, чтобы активировать немедленную врожденную защиту и осуществить представление антигенов опухоли эффекторным Т-клеткам. Но может ли STING играть непосредственную роль в Т-клетках? Наше исследование совместно с коллегами из Курчатовского института, Института биоорганической химии имени академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН, Университета Тафтса и Медицинского центра Тафтса (США) было поддержанно грантом Российского научного фонда, а его результаты были опубликованы в журнале Cutting Edge: The Journal of Immunology. За два года со времени публикации, это статья была процитирована более 50 раз, что говорит о значительном интересе со стороны ученых к данной тематике.

В данном исследовании мы предоставили первые доказательства активации STING не только в макрофагах и дендритных клетках, но и непосредственно в Т-клетках, отвечающих за приобретённый иммунитет. Агонисты STING, в том числе и DMXAA, не только приводят к выработке интерферона I типа и экспрессии интерферон-стимулированных генов, отражая ответ врожденных клеток, но также способны вызвать стресс эндоплазматического ретикулуума и клеточную гибель по типу апоптоза. Наши результаты предполагают, что может потребоваться переоценка терапии на основе агонистов STING, с учетом оказываемых на Т-клетки эффектов.  

 

Подробнее об исследовании можно прочитать в статье нашей лаборатории «Activation of STING in T Cells Induces Type I IFN Responses and Cell Death».