Конститутивный интерферон играет важную роль в качестве регулятора RIPK-зависимого воспаления

В иммунологии воспалению, как сложному биологическому ответу организма на патоген, поврежденные клетки или внешний/внутренний раздражитель, всегда будет отводиться особое место. Изучение механизмов возникновения и протекания воспаления — это, в первую очередь, изучение молекулярных и биохимических реакций, а иногда и целых массивных каскадов таких реакций. При патологических состояниях существует потребность ингибировать, либо индуцировать реакцию воспаления. Задача ученых состоит в анализе и выделении ключевых молекул, участвующих в развертывании воспалительных реакций и способных регулировать этот процесс. В некоторых случаях, чрезмерная передача воспалительных сигналов может быть вредной для выживания хозяина.

Клеточная гибель и воспаление являются двумя в значительной степени взаимосвязанными процессами, которые имеют решающее значение для защиты хозяина от инфекции. Так например, некроптоз — особый тип программируемoй клеточной смерти, вызывающий сильный ответ как со стороны врождённого, так и приобретённого иммунитета. Такой иммунный ответ достигается за счет синтеза воспалительных цитокинов. Это отличает некроптоз от апоптоза (невоспалительной клеточной смерти).

История о том, как конститутивный интерферон играет важную роль в качестве регулятора RIPK-зависимого воспаления, изображение №2
 

Процесс некроптоза связан с рецепторами смерти на поверхности клетки и запускается в тех случаях, когда CASP8 (каспаза 8, ключевой регулятор апоптоза) заблокирована специфическим ингибитором (например, zVAD или вирусными белками). Участниками некроптоза являются специальные ферменты в цитоплазме, обладающие киназной активностью, то есть способные фосфорилировать или дефосфорилировать белки. Данные ферменты (киназы) относятся к семейству взаимодействующих с рецептором протеинкиназ (RIPK -Receptor-interacting protein kinase).

Некроптоз

В некроптозе принимает участие RIPK1, которая активирует RIPK3. Комплекс этих двух киназ и белкового адаптера FADD или TRADD, в зависимости от активированного рецептора смерти, называют некросомой. Некросома активирует следующий ключевой белок MLKL (Mixed lineage kinase domain-like protein или псевдокиназа). Активированный MLKL связывается с фосфолипидами (фосфатидилинозитолфосфатами) в мембране клеток, что приводит изменению тока ионов натрия или кальция через ионные каналы. Вход ионов в клетку увеличивает осмотическое давление внутри неё, что способствует разрушению мембраны. Таким образом, комплекс RIPK1 и RIPK3 важен для запуска некроптоза.

Однако, в биологии не существует одного универсального механизма, всегда возможны сдвиги, изменения в регуляции, другие пути активации и прочее. Поэтому важно понять разнообразие эффектов активности RIPK в защите хозяина от патогена.

21 января 2020, в журнале Cell Reports вышла статья нашей лаборатории и зарубежных коллег из Университета Тафтса «Constitutive Interferon Attenuates RIPK1/3-Mediated Cytokine Translation». Было изучено как киназная активность RIPK1 / 3 регулирует трансляцию цитокинов в макрофагах мыши и человека, и как с этим процессом связан интерферон.

Оказалось, конститутивная активация сигнального пути, запускаемого интерфероном первого типа (IFN-I), определяет решение клеток активировать клеточную смерть или ответить индукцией синтеза воспалительных цитокинов. Отсутствие передачи сигналов IFN предотвращает некроптоз, а также способствует устойчивому воспалительному ответу, зависящему от комплекса RIPK1 / 3. Но за счет чего это достигается?

Эта работа показывает, что киназная активность RIPK1 / 3 влияет на продукцию цитокинов на уровне трансляции в ответ на активацию иммунных клеток LPS (липополисахаридом) и zVAD (ингибитором CASР8). В частности, показано, что активность киназы RIPK1 / 3 необходима для активации ряда белков, запускающих и регулирующих трансляцию цитокинов (4E-BP, AKT1 и mTORC1). В то время как конститутивный интерферон ингибирует этот процесс, а именно киназзависимую активацию RIPK1 / 3 белками AKT1 и mTORC1, предотвращая фосфорилирование белка 4E-BP.

Конститутивная активация сигнального пути, запускаемого интерфероном первого типа (IFN-I), определяет решение клеток активировать клеточную смерть или ответить индукцией синтеза воспалительных цитокинов
 
Конститутивная активация сигнального пути, запускаемого интерфероном первого типа (IFN-I), определяет решение клеток активировать клеточную смерть или ответить индукцией синтеза воспалительных цитокинов

Таким образом, воспалительный ответ может подавляться передачей сигналов интерферона I типа. Низкоуровневая конститутивная передача сигналов IFN ослабляет инициацию трансляции (одну из стадий синтеза) цитокинов. Также наши результаты показывают, что регуляция трансляции цитокинов с помощью киназной активности RIPK и конститутивной передачи сигналов IFN сохраняется между макрофагами мыши и человека в ответ на обработку LPS / zVAD. Это имеет физиологическое и практическое значение, так известны многочисленные бактерии, которые способны вызывать RIPK-управляемый некроптоз (Staphylococcus aureus, Serratia marcescens). Возможно, что RIPK1 / 3 может стимулировать воспалительные реакции независимо от механизма гибели клеток.

______________________

Эксперименты были проведены на макрофагах, полученных из костного мозга лабораторных мышей и мононуклеарных клетках переферической крови человека от New York Biologics. Эта работа была поддержана грантами NIH AI056234, AI126050 и AI135369, Российским научным фондом, проект 15-15-00100 (RNA-seq) для AP, и грантом NIAID T32-AI-007077 для программы аспирантуры по иммунологии.

 
 

 
 
 

Добавить комментарий